異種器官移植之現況與未來

異種器官移植之現況與未來

國立台灣大學附設醫院外科 戴浩志醫師
國立台灣大學醫學院外科名譽教授、國際外科學會世界理事長 李俊仁醫師

　　台灣於1968年5月27日首次完成亞洲第一例同種腎移植成功以來至今已三十四年。這中間台灣完成腎、肝、胰、心、肺及心肺同步移植成功，在亞洲器官移植暫居首位遙遙領先日本及其他亞洲國家。但因為器官捐贈在東方國家尚未蔚成風氣，不少病人罹患有末期器官衰竭，在等待尋找合適器官當中死亡，所以同種(人類)器官供應完全失衡，器官短缺之情況非常嚴重。於是乎全球科學家在過去幾十年來，都在探討如何使用動物之器官，作為人類異種移植器官之來源，以便解決人類器官極端短缺之現象，及擴大急救更多之末期器官衰竭之病患朋友，造福社會衛生福利。 

　　異種器官移植（xenotransplantation），是將一種生物的器官移植至另一種生物身上的過程。從二十世紀初期起，就有醫師嘗試將動物的器官移植至人類，但器官都沒有獲得長久存活。1964年，美國醫師Keemtsma報告了黑猩猩腎臟移植至人類的經驗；同年，美國醫師Starzl報告了狒狒腎臟移植至人類經驗。1992年至1993年，Starzl醫師再進行了兩例狒狒肝臟移植至人類的手術，此兩例肝臟各自存活了70天及26天。這些顯示，種系發生學上關係愈遠的動物間，異種器官移植的排斥反應愈強烈。 

　　豬在解剖構造及生理功能與人類極為近似，數量多，又無猿猴保育之問題，可為人類異種器官最佳的來源。不過，直接以普通豬器官供給人類進行異種器官移植，將遭受超急性排斥、延遲性異種器官排斥（delayed xenograft rejection, DXR）、急性排斥及慢性排斥反應。最近科學家以人類壞死加速因子(hDAF)基因進行基因轉殖豬之產製，並由該基因轉殖豬器官移植給狒狒之前臨床實驗，證實異種心臟移植者可維持30天以上、異種腎臟移植者可超過78天，移植之器官可克服超急性排斥反應，惟該等器官最後仍遭受排斥反應。 

　　在諸如心臟、肝臟、腎臟、肺臟等實體器官之移植，當血管接合後，人血中諸多黏附分子(adhesion molecules)即引起血管內皮細胞活化反應，啟動凝血反應。血色質氧合酵素(heme oxygenase, HO)為緊迫蛋白質之一種，生物體內HO具1及2兩型，HO-1為誘發表現型，HO-2為持續表現型；HO-1為代謝血色質(heme)之反應限制步驟，可調節起血管內皮細胞第二階段(phase II)之基因表現，因此使用HO-1基因轉殖豬之實體器官進行異種器官移植，可能可以調節血管內皮細胞活化，而抑制延遲性異種器官排斥反應。此外第二型人類白血球表面抗原(human leucocyte antigen class II, HLA-II)可調節T-細胞性之排斥反應；而HLA-I可抑制NK細胞及巨噬細胞之細胞性排斥。 

　　在過去五年由國科會支持計畫，本研究群已產製兩系hDAF基因轉殖豬及七系HLA-II基因轉殖豬A1,2,3,6，可克服超急性及急性細胞性排斥反應。HLA-II基因轉殖豬之產製非常困難，其成功率在0.6 – 2 %。此本土研究尚稱獨步全球，已經向U.S.A.申請專利中C1。過去本研究群所作的前臨床實驗，豬淋巴球對人類淋巴球之混合淋巴球培養(MLC)及Primed Lymphocyte Test(PLT)中，已經證實使用HLA-II基因轉殖豬淋巴球時，其刺激指數(SI)比使用非基因轉殖豬淋巴球時為低，表示HLA-II基因轉殖豬引起之急性細胞性排斥反應程度減緩不少A4,5。另外以人血灌流HLA-II基因轉殖豬器官2小時後，發現其灌流液中TNF-α及IL-1β沒有升高，而灌流非基因轉殖豬器官之灌流液中TNF-α及IL-1β升高很多，此乃證明使用基因轉殖豬器官移植時，其急性排斥程度減緩，確實優於非基因轉殖豬器官B9,12。本研究群欲繼續研究多重基因轉殖豬(HLA-II/hDAF/HO-1)組織及器官在免疫學上互動之關係。 

　　若多種基因轉殖豬 hDAF, HL-A, 及HO-1之產製成功，增加產量之後，臨床使用基因轉殖豬異種器官移植到人體試驗，必刻不容緩地去進行，以求證基因遺傳工程產製之豬器官，可否代替人類器官普遍地被使用在人體移植上，挽救瀕臨死亡邊緣之末期器官衰竭病人，並俾使解決人類器官捐贈短缺之問題。異種器?之使用到人體移植手術雖然尚有一段很長之路途要走：如制定異種器官人體移植實驗條例，增加目前臨床使用前實驗之評估。得到大家能肯定之臨床效益等：豬身病毒之人體傳染致病之可能經過多番之研究探討己證實沒有正面障礙，異種器官供人體移植之可行性增加，且基因轉殖豬可經複製(cloning)之方法，短時間內可大量產製及銷售，實具有可觀之產業價值。在此之前仍有賴於目前衛署放寬到五等親親屬之活體捐贈與身後捐贈，遺愛人間以解決器官之來源，施行器官移植拯救面臨死亡之器官衰竭病患。我們亟需向國外看齊，蔚成風氣，則幸甚。