換腎(腎臟移植)排斥的防治

換腎(腎臟移植)排斥的防治

朱有華  教授

本文經上海長征醫院朱有華教授授權，摘錄自其著作

http://www.kidney.org.tw/doc/47/06.doc

1. 排斥發生的機制

當移植了他人的腎臟，這種“非己”的器官存在於受者體內，就是受到體內以淋巴細胞為主的免疫活性細胞的“攻擊”。這就是醫學術語所稱的排斥反應，其機制是很複雜的生物學現象。現代醫學研究證明：臨床上腎移植出現排斥反應，絕大多數是免疫因素綜合作用的結果。在不同類型的排斥反應當中，細胞與體液免疫所起的作用不一樣。一般來講，超急排斥反應是體液免疫反應的後果；急性排斥反應的早期是以細胞免疫反應為主，晚期則是以體液免疫反應為主；慢性排斥反應是持久的體液和細胞反應的後果，以體液免疫為主。

由於尿毒症病人接受的是非同卵雙生的供腎，組織相容性差。因此，術後發生排斥反應是絕對的，是經常存在的。但有出現的早與晚、輕與重及頻率之區別。如果選擇最佳的組織配型，輔以免疫抑制劑治療，大部分的排斥反應是可以防止和逆轉的。

2. 排斥反應的分類

器官移植手術，若選擇組織相容性接近的供者，並在強效免疫抑制劑的應用下，移植可以成功。腎臟移植國外已有存活36年以上的報導。儘管這樣，往往臨床上還會出現排斥反應。大致可將排斥反應分為四類：超急性排斥反應、加速性排斥反應、急性排斥反應及慢性排斥反應。

（1）超急性排斥反應：超急排斥確實可以稱為是一種“超級”排斥。它來勢凶猛，大多數於吻合血管開放後幾分鐘至幾小時發生；也有人稱之為“手術台上的排斥反應”。移植的腎臟突然變軟，由紅色轉為紫色，並很快停止排尿，可見其凶險程度。僅少數病人可延遲發生，但也只限於移植後的24小時內。其主要的病理形態改變，為腎小球和腎小血管纖維素樣壞死，大量中性白細胞浸潤和血栓形成等；引起腎臟皮質的壞死，而導玫移植腎臟功能喪失。其誘發因素可能與反覆輸血、長期血液透析、多次妊娠、既往接受過腎臟移植，以及某些細胞、病毒感染等致敏因素有關。上述原因可使接受移植者體內預先存有抗供腎者淋巴細胞毒的抗體。超急排斥一旦發生，目前尚無治療辦法，一經確定診斷應切除移植腎。發生超急排斥後能否以及何時再移植尚有爭論。至於有一種說法稱移植腎臟後，手術台上出現超急排斥，當場切除並再換同一供者另一腎臟，獲得移植成功。這種說法是不科學的，或者說，那切除的移植腎不是因為發生了超急排斥而是由於其他原因所致。

（2）加速性排斥反應：加速性排斥反應是指術後3-5天內發生的排斥反應。病人表現為體溫升高、尿少、血壓升高、移植腎腫脹壓痛、病情進行性發展、血肌酐迅速上升，病人需透析。治療上應儘早應用抗淋巴細胞球蛋白（ALG）或OKT3可使約80%以上的病人能“幸免於難”。其餘病人開始治療時有所改善，但停藥後又復發，全身反應加重，移植腎區持續脹痛，腎功能不見好轉，彩色多普勒移植腎臟B超檢查為無血流通過者，應儘快切除移植腎。總之，加速排斥反應也是臨床醫生感到比較棘手的一類排斥反應。

（3）急性排斥反應：急性排斥反應是臨床上最多見的一種排斥反應。發生於腎移植後第6天至術後3-6個月內；特別好發於移植後3個月內，以第5周發生率最高。據統計，腎移植後3個月內有30%的病人至少發生一次急性排斥。這是每個移植病人應特別注意的。這段時間大部分病人已出院在家，應按時隨訪、複查。抗排斥藥，尤其是環孢素劑量不得輕易改動，絕對聽從醫生指導。“急排”主要表現為發熱、體溫在38℃左右、尿少、移植腎腫大變硬或壓痛、升壓升高、血肌酐上升。

由於強效免疫抑制劑環孢素的使用，常使病人症狀不典型，有時表現類似“感冒”症狀。“急排”有時與突然變換抗排斥藥有關，如環孢素＋強的松改為強的松＋硫唑嘌呤，未重疊使用；有時則是與迅速減藥有關，如漏服藥，經濟原因大幅度減環孢素，嘔吐腹瀉使抗排斥藥未能完全吸收。另外，不可忽視的是感染也可誘發急性排斥。急性排斥目前已不可怕，我們對付的手段或可供選擇的藥物較多，且大都行之有效。我們常用的手段包括大劑量甲基強的松龍衝擊，抗淋巴細胞球蛋白（ALG）或抗胸腺細胞球蛋白（ATG）及專門特異性地針對排斥有關的Ｔ細胞的單克隆抗體（OKT3及OKT4）。“急排”的治療成功率在90%以上。

（4）慢性排斥反應：慢性排斥反應是指排斥反應發生在手術6個月以後。組織病理學改變為輕重不等的閉塞性血管炎、腎小球炎及間質性腎炎或間質性纖維化等。是什麼原因造成這種病理變化的呢？確切的機制尚不清楚。根據現有資料，下列因素與慢性排斥的發生有密切關係：

1 白細胞血型（HLA配型）配合不理想者；

2 腎移植後早期發生多次的急性排斥；

3 環孢素劑量長期不足；

4 高脂血症等。尤其是環孢素劑量的長期相對不足，可能意味著這些移植病人經常處於一種免疫抑制不佳的狀態，致使慢性排斥的病理損害已潛在的發生。一旦發生慢性排斥反應，其臨床主要表現為，移植腎功能逐漸退，並有不同程度的蛋白尿，高血壓和移植腎有縮小趨勢。腎功能進行性減退，表現為內生肌酐清除率下降，以及多尿和低相對密度尿，甚至無尿。

關於慢性排斥反應的治療，其措施應是綜合性的。它們包括：

1 調整免疫抑制劑、短程激素衝擊；

2 抗凝，抗血小板聚集；

3 擴張腎血管。其中調整抗排斥藥物包括：環孢素、普樂可復（FK506）、強的松、霉酚酸酯（MMF）、硫唑嘌呤、環磷先胺、百令膠囊、雷公藤製劑等。如何組合應用？多少劑量？持續時間多長？因人而異。然而，同樣的這些藥物在不同的病人身上或由於不同醫生的處理方案會出現不同的結果。如經過上述積極處理，腎功能減退到透析水平時，應力爭早日透析。部分病人如有條件，在慢性腎功能不全的氮質血症期階段，也可行帶腎再次移植手術，同樣可取得滿意療效。

總之，腎移植要獲得長期存活，慢性排斥是一大障礙。換言之，解決了慢性排斥問題腎移植的長存活將會有一個飛躍。因此，積極預防和及時處理慢性排斥反應至關重要。對病人來說，定期複查和隨訪十分重要，這樣便於醫生能及時發現問題，觀察化驗數據的變化，重新審視免疫抑制藥方案是否合理，從而迅速處理慢性排斥。也可使一部分病人移植腎功能不可逆轉的惡化變為可以逆轉，或將慢性排斥的病理損害控制在最低限度，使病人帶腎存活時間延長。所不幸的是大部分病人就診甚晚，他們中間多數人認為，換腎成功就可以萬事大吉了，因而往往掉以輕心，不按醫囑服藥、複查及隨訪，並錯誤認為“等我人感到不舒服了再來找醫生不遲”。所以，數月，乃至半年，甚至一年都不作化驗、隨訪。事實上，在慢性排斥初期階段或血肌酐在250-300微摩爾∕升時，病人可以沒有特殊的不適，食欲、尿量都可以“正常”，而此時的“禍根”已“潛伏”下來，須等到“人感覺不舒服？”再開始就醫，往往為時已晚。這種例子臨床上屢見不鮮，為此，奉勸已移植成功的病人們，一定要尊重科學，移植成功是來之不易的；而只有定期複查，才能確保移植腎功能的持久、正常。