腎移植後骨病
作者：程東瑞 審校：陳惠萍
（南京軍區南京總醫院解放軍腎臟病研究所）
隨著新型免疫抑制劑的使用，移植腎1年存活率超過90％，5年及10年存活率也分別在70％及50％以上。因此，提高腎移植受者的遠期存活率及生活質量已經成為腎移植受者需面對的問題，其中包括預防心血管併發症、防止移植後骨病以及由此引起的骨折等併發症。本文將主要探討腎移植後發生骨病的原因及組織學改變等等。
腎移植後受者骨的變化
骨代謝紊亂是腎移植術後常見的併發症之一。移植後骨病與其他原因引起的骨質疏鬆不完全相同，其骨代謝紊亂主要有以下三方面原因：
(1) 移植前已存在的腎性骨營養不良；
(2) 移植後免疫抑制劑治療的影響；
(3) 移植腎功能減退對骨代謝的影響。
移植前存在的腎性骨營養不良
傳統上腎性骨營養不良分為三類。
一、高轉運性腎性骨病(high-turnover renal bone disease)
該病又稱甲狀旁腺功能亢進性骨病(hyperparathyroid bone disease)，見於甲狀旁腺功能亢進的受者。骨活檢組織學改變以纖維性骨炎為特徵，鏡下可見破骨細胞和成骨細胞數目增加，但破骨細胞增加大於成骨細胞，骨的吸收和生成活躍，骨小樑出現大小不等的腔隙，周圍骨小樑纖維化面積≥0.5％，骨髓腔的纖維組織增生，類骨質覆蓋面積≥15％，四環素雙標記顯示骨形成率升高。骨礦化率也增加。典型的生化改變包括血鈣降低，血磷、骨特異性堿性磷酸酶升高和血iPTH水平顯著升高。X線檢查可見骨膜下吸收、骨硬化等特徵性表現。
二、低轉化性腎性骨病(low-turnover renal bone disease)
骨活檢組織學改變以無細胞性骨樣組織大量增生、骨形成率及骨礦化率下降為特徵。按組織學特點又可分為骨軟化症和無力型骨病二種。
甲、骨軟化症
由於骨礦化障礙較骨形成障礙更為明顯，導致板層樣組織堆積，骨骼易於變形。生化檢查血鈣正常，血磷、血鋁升高；血清骨特異性堿性磷酸酶及iPTH水平常降低。X線主要改變為假性骨折。骨活檢特徵是骨的形成率降低，成骨細胞和破骨細胞數目和活性降低，類骨質覆蓋面積≥15％，總骨量變化不定。四環素標記可見散在性吸收或缺如，顯示骨礦化障礙。骨鋁染色可見鋁在骨小樑(trabecula)和類骨質交界處呈線狀沉積。
乙、無動力性腎性骨病
該病的骨礦化障礙與骨形成障礙相一致，易於骨折。骨組織學改變主要為骨細胞活性明顯降低，類骨質覆蓋面積不增加，總骨量減少，骨形成率低於正常。骨鋁染色可見鋁沉積在骨小樑表面和類骨質-骨質交界處。生化檢查血鈣正常或輕度降低，血磷通常在正常範圍，骨特異性堿性磷酸酶和iPTH水平大多正常或偏低。無動力性腎性骨病往往是對繼發性甲狀旁腺功能亢進治療過度，導致血漿PTH降低以至不足以維持正常骨轉化的需要。
三、混合性骨病(mixed bone diseases)
此型骨病兼有高轉運性骨病和低轉運性骨病的共同特點，骨活檢組織學改變既可能存在纖維性骨炎又可見骨軟化症的改變；以鏡下見纖維性骨炎改變為主還是骨軟化症的改變居多決定其臨床治療方案。偏於高轉化型的腎性骨病者其骨的形態學和生化特點類似高轉運性骨病；反之，以低轉運性腎性骨病為主的混合性骨病患者，其骨的組織學特點和生化檢查結果則類似低轉運性骨病。
南京軍區南京總醫院解放軍腎臟病研究所骨活檢研究證實，49例維持性血液透析患者均存在腎性骨病表現，其中高轉運性骨病比例最高(49.0％)，其次為低轉運性腎性骨病(38.8％)和混合型腎性骨病(12.2％)。自2000年以來人們更多關註骨組織學異常改變，包括骨轉運、骨礦化以及骨平衡，這些因素紊亂最終導致骨量改變。
2008年一項針對慢性腎功能不全(CKD5期)544例次骨活檢的研究證實，52％為低轉運性骨病，27％骨轉運增高，2l％骨轉運正常。僅3％存在骨礦化障礙。32％患者鬆質骨體積降低，38％的患者升高，其餘則在正常水平。高轉運性骨病患者骨皮質丟失，而低轉運性骨病患者鬆質骨丟失。骨的不同部位丟失導致兩個關鍵功能出現紊亂：機械強度(mechanical function)及礦物質代謝活性(mineral metabolic activity)。骨機械強度(mechanical function)主要由骨皮質承擔，礦物質代謝功能主要由骨鬆質完成。礦物質代謝紊亂主要表現為鈣代謝異常，高轉運性骨病患者常同時存在高磷血症，礦物質代謝異常導致無法維持體內鈣平衡，除骨發生病變外，礦物質代謝異常還帶來心血管系統以及軟組織鈣化可能。骨機械強度降低則臨床出現病理性骨折之可能。
準確診斷骨轉運類型非常重要，不同骨轉運類型治療方案迥然不同，錯誤診斷可導致嚴重臨床後果。對於慢性腎病患者，高轉運骨病治療上主要通過補充Vit D類似物(Vitamin D analogues)或calcimimetics來抑制甲狀旁腺激素的活性。而低轉運骨病患者的處理則包括避免使用過量的鈣劑以及Vit D。目前尚無合成代謝類藥物治療低轉運型骨病的前瞻性治療。
移植後免疫抑制劑的影響
糖皮質激素
糖皮質激素在移植後繼發性骨質疏鬆症患者中的作用已被人們所認識。術後6個月中，使用糖皮質激素可加速骨重建而導致骨量快速丟失，這個過程主要發生在鬆質骨中。移植後22d及160d通過骨活檢證實術後早期即出現成骨細胞生成減少並出現雕亡。糖皮質激素通過降低I型膠原、胰島素樣生長因子1(IGF-1)和骨鈣水平抑制成骨細胞增殖及其功能，縮短成骨細胞生存周期(介導成骨細胞雕亡)，抑制骨形成。同時也通過升高RANKL水平以及降低RANKL誘餌受體骨保護素水平促進破骨細胞生成。糖皮質激素對移植受者骨轉運以及骨量的影響與其累積劑量相關。
此外糖皮質激素減少腸道對鈣的吸收，增加尿鈣排出，導致機體負鈣平衡，促使PTH水平持續升高，而受者同時伴促性腺激素分泌不足以及性腺發育不全可導致更多骨丟失。研究表明腰椎骨量丟失增加與糖皮質激素每日劑量及累積劑量相關，與排斥反應也相關，可能與排斥反應需大劑量糖皮質激素衝擊治療有關。目前尚無研究證實每日糖皮質激素劑量或累積劑量是否影響受者骨折風險。然而由於糖皮質激素對骨及礦物質代謝存在的負面影響，一般認為移植術後應減少糖皮質激素劑量或者避免使用。
神經鈣蛋白抑制劑(calcineurin inhibitors，CNI)
臨床研究表明環孢素(ciclosporin，CsA)和他克莫司(tacrolimus，Tac)與骨質疏鬆相關聯。動物實驗證實使用CNI可導致骨量丟失加速。但在腎移植術後患者骨折危險因素的大樣本臨床分析中尚未發現CNI類藥物和骨折事件存在關聯。
大鼠模型證實CsA對破骨細胞的興奮作用大於成骨細胞，最終導致骨量丟失，甲狀旁腺切除會削弱這種效應。CsA對骨量的影響在普通大鼠和尿毒症大鼠之間無差異。139例接受CsA治療的腎移植受者血清堿性磷酸酶水平在移植後(8±6)月達到峰值，持續(16±10)月時間超過正常水平。當採用CsA聯合低劑量激素或無激素治療方案，受者骨量丟失緩解，這些受者移植術後l～2年間血PTH水平異常增高，骨組織學改變與甲狀旁腺功能亢進骨病相一致，血中1,25(OH)2維生素D水平正常，提示腎移植受者可能存在術後l,25(OH)2維生素D耐受現象。
有研究報道Tac致使大鼠發生與高轉運骨病相關的嚴重鬆質骨丟失。Tac可以誘導成骨細胞轉分化，同時激活堿性磷酸酶以及骨鈣轉錄，當PTH升高時則誘導破骨細胞轉分化。然而接受Tac和CsA治療的患者，並未發現兩組在骨轉運異常上存在差異。
腎移植術後CNI類藥物往往需要和糖皮質激素聯用，因此很難單獨評估此類藥物在移植後受者骨組織改變中起的作用。採用無激素免疫抑制方案可為單獨評估CNI類藥物對骨組織的影響提供素材。
其他免疫抑制藥物
其他免疫抑制劑，包括黴酚酸酯、雷帕黴素、硫唑嘌呤等誘導治療可以減少糖皮質激素的劑量，對骨組織有保護作用。動物模型證實黴酚酸酯、雷帕黴素、硫唑嘌呤並未影響骨量，但體外研究表明雷帕黴素可能幹擾成骨細胞的增殖和轉分化；依維莫司可以抑制成骨細胞的生成、激活以及轉分化，減少破骨細胞介導的骨重吸收，減少鬆質骨的丟失。因此使用這類免疫抑制劑治療應加強臨床觀察。
移植腎功能降低的影響
一般認為移植後移植腎腎小球濾過率(GFR)下降至<70 ml／min·1.73 m^2，受者出現持續或新發甲狀旁腺功能亢進的風險增加。對長期存活移植受者(>5年)骨密度、血清PTH水平以及GFR分析，發現受者GFR<40～50 ml／min·1.73 m^2時，血PTH水平較GFR>50 ml／min·1.73 m^2時明顯升高。其骨組織學異常與移植前相似。對57例移植術後受者進行骨組織計量分析(移植後6月～27年)發現56％受者鬆質骨降低，60％受者骨轉運降低，37％受者異常礦化，21％受者發生局竈性骨軟化病，全身骨軟化病患者佔16％。
影響骨代謝因素
甲狀旁腺激素(PTH) 50％的患者在移植後初期3～6月內血鈣、磷以及1,25(OH)2維生素D水平恢復至正常，甲狀旁腺功能則降低，血PTH水平快速下降，然而甲狀旁腺腺體功能下降緩慢且不完全，因此血PTH呈逐漸下降趨勢。仍有25％以上的移植腎功能穩定受者術後1年血清PTH水平異常升高，這可能與甲狀旁腺腺體增生相關。長期處於尿毒症狀態，高PTH血症、高磷血症、以及堿性磷酸酶升高的受者術後出現持續甲狀旁腺功能亢進的風險更大。
鈣代謝
移植後存在持續高PTH血症可導致高鈣血症和低磷血症。對201例腎移植受者觀察發現，術後血鈣呈雙向變化，腎移植術後1周內血鈣升高，以後血鈣降低並可能發生低鈣血症。由於移植術後患者尿毒症狀態迅速改善、高磷血症得以緩解，l,25(OH)2維生素D功能恢復，同時既往產生的拮抗PTH物質排出，體內內環境變化導致骨組織鈣釋放增加，產生高鈣血症。盡管嚴重高鈣血症(>3 mmoL／L)少見，但術後1年及5年患者中血鈣升高(>2.62 mmoL／L)者分別達到30％及12％。術後長期高鈣血症、高PTH血症的患者並未出現特定的骨轉運異常，提示這些受者移植腎腎小管功能異常可能為高鈣血症的發病原因。持續高鈣血症和高PTH血症與腎間質微鈣化之間也存在關聯。
磷代謝
近90％受者術後尿磷排泄增多並發生低磷血症。其原因可能為：移植前受者處於慢性腎衰狀態，PTH升高，近端腎小管磷轉運功能下降，隨著移植腎功能恢復，腎小管對PTH敏感性增強。不依賴於PTH的近端腎小管鈉磷共轉運通道的改變則被認為在腎移植後近端小管磷轉運異常中起關鍵作用。最近的研究表明血清中調磷因子(phosphatonin)成纖維細胞生長因子(FGF)23是腎移植術後預測血磷低值的最佳指標。
研究發現腎臟去神經治療或腎臟部分切除可引起高磷酸尿症。這種變化不依賴於血清PTH水平。有研究表明移植腎可能出現神經通路再生，但是目前尚不知這種有選擇性的再生功能對腎小管磷轉運的作用。在大鼠腎臟去神經模型中發現磷的排泄下降。目前尚不清楚是否這種機制在腎移植受者中起作用；多大程度上減少尿中磷排泄。
Vit D水平
雖然移植後腎功能得以恢復，但受者體內25(OH)維生素D仍相對不足。採用一些方法糾正了25(OH)維生素D水平，致使血中l,25(OH)2維生素D水平增高。然而，在腎移植受者中比較循環中l,25(OH)2維生素D和PTH水平，則l,25(OH)2水平低於預期的生理目標值，因此低水平的l,25(OH)2維生素D可能刺激PTH產生，致使血清PTH水平升高。
l,25(OH)2維生素D水平低還與免疫抑制治療、lα羥化酶活性不足、性腺激素不足有關。2007年的一項研究表明移植腎功能正常與否是l,25(OH)2維生素D水平改善的最佳預測指標，同時也發現移植前高PTH及移植後低FGF23也可以預測移植後l,25(OH)2維生素D改善，但其預測價值低於移植腎功能。盡管移植術後l,25(OH)2維生素D水平改善，但仍有腎移植術後出現局竈甚至全身骨軟化的報道，提示術後存在骨礦化障礙。這可能與機體對維生素D產生耐受或體內25(OH)維生素D水平較低相關。
骨密度(bone mineral density，BMD)與骨折
腎移植術後不同時期骨丟失的程度不同。術後最初6月內DXA測定BMD發現快速下降，平均下降5.5％～19.5％；6月後下降速度減慢，6～12月期間平均下降速度僅有2．.6％～8.2％。長期隨訪表明(>6年)每年BMD下降0.4％～4.5％，這些與糖皮質激素劑量減低有關。前瞻性研究表明移植後5年接受低劑量糖皮質激素治療的受者盡管未接受特殊抗骨質疏鬆治療，受者腰椎骨丟失約2.0％～3.2％，遠側橈骨骨丟失每年約1.8％～2.0％。
通過DXA測定證實BMD與移植術後排斥反應相關。近7％～10％腎移植受者在術後會發生一次以上骨折事件。總之移植受者術後骨折的風險比健康人群高360％～380％，移植後前3年內骨折風險比透析患者高30％，移植後前10年內，骨折風險不變，但10年後受者骨折風險僅為正常人群的2倍左右。腎移植受者腰椎骨折較下肢骨折風險大。這可能與腰椎中鬆質骨比例大，免疫抑制劑對鬆質骨的影響明顯有聯系。盡管有研究表明需住院治療的骨折發生率為8.9／1 000移植年，但接受門診治療的骨折發生率約達128／1 000移植年。該研究發現骨折的危險因素包括年齡、女性(尤其為絕經後狀態)，糖尿病以及胰腎聯合移植。
心血管系統鈣化
心血管系統疾病不僅在移植前被認為是導致死亡的主要原因，同樣在移植後也是導致死亡的主要原因。接受透析治療的CKD 5期患者冠狀動脈鈣化評分高於非透析治療患者。血管鈣化與心血管系統的發病率和死亡率相關聯。多源CT對281例腎移植受者冠狀動脈研究發現，移植後1年約81％受者存在冠狀動脈鈣化。有人提出甲狀旁腺切除病史是冠狀動脈鈣化的預測指標。盡管免疫抑制劑治療對動脈粥樣硬化影響已經被人們認識，但是利用多源CT對尿毒症患者移植前、後動脈粥樣硬化進行評估，並未證實移植前、後冠狀動脈粥樣硬化發生明顯改變。
以往CKD患者心血管鈣化較早發生，與骨礦化相比血管壁上鈣的沉積是一個復雜的過程。盡管證實CKD 5期透析患者中低骨轉運和低骨量和心血管鈣化增加存在關聯，但是骨轉運的組織形態參數和血管鈣化的定量參數之間的關係尚未有相關研究。
治療
目前有關治療的研究將DXA測定BMD變化作為臨床觀察指標。由於骨外鈣化是腎功能不全以及腎移植受者常見併發症，故將BMD作為療效觀察點存在不足，DXA測定BMD無法區分鈣沉積部位在骨或在軟組織。人們利用多種藥物進行治療研究，包括雌激素、降鈣素、二膦酸鹽和Vit D替代治療，但多數未獲得治療有效的結果。盡管在兩項小型研究中使用擬鈣劑(cinacalcet)治療對於改善腎移植受者BMD有效，但這尚需大樣本及前瞻性研究證實。
腎移植術後低轉運骨病發生率很高，應用骨吸收抑制劑(antiresorptive drugs)觀察移植受者BMD是否改善效果有限。利用骨活檢評價帕米膦酸(pamidronate)即第二代雙膦酸鹽化合物，發現52％的受者接受移植時存在低轉運骨病。盡管在腎移植受者中給予帕米膦酸聯合低劑量鈣和骨化三醇治療，治療後6、12月通過BMD證實骨量得以保存，但接受此方案受者在治療6月後骨活檢證實都發展為低轉運骨病。然而對於僅接受低劑量鈣和骨化三醇治療的腎移植受者，25％表現為持續骨低轉運，50％發展為低轉運骨病，而有25％的移植受者骨轉運程度輕度升高。
鑒於骨低轉運和CKD患者血管鈣化存在關聯，治療的同時避免不良反應很重要。特立帕肽(teriparatide)是目前被FDA批准唯一適合治療骨質疏鬆的藥物。間斷給予特立帕肽會使骨量增加。26例腎移植受者每日接受特立帕肽註射治療，雖然未在組織學上證明骨轉運或骨礦化有所改善，但股骨頸BMD穩定，骨皮質寬度增加。由於腎移植受者接受特立帕肽治療安全性不明確，因此尚未被FDA批准用於腎移植受者骨質疏鬆的治療。
對於出現骨折或無法解釋的高鈣血症或骨痛，首先應行骨活檢，了解骨轉運的類型。對於骨體積降低或骨重吸收增加的腎移植受者，應用骨吸收抑制劑並根據GFR調整劑量。骨礦化缺乏的患者給予25(OH)維生素D和活性Vit D類似物。鈣劑每日用量應在800～l 200 mg。對於低骨轉運以及骨重吸收和骨成形嚴重受抑制的患者，我們考慮給予骨吸收抑制劑。因為尚缺乏移植受者應用特立帕肽的安全性數據，因此目前尚不建議使用該藥物。
參考文獻 略
來源：《腎臟病與透析腎移植雜誌》 2010年4月 第19卷 第2期
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