有計劃的高血壓藥物治療

有計劃的高血壓藥物治療 李德福　台北市德福診所負責人 (前)馬偕醫院心臟內科主任，內科資深主治醫師 前　言 　　大家都會使用降壓劑來降低血壓，血壓降下來就會有好處。能將血壓降下來，就是好藥，能捉老鼠的貓就是好貓。使用藥物除須注意短期副作用外，還應考量藥物長期累積的副作用。糠尿病常併發高血壓，有些歐洲國家報告併發率高達80%；常常在診斷糖尿病之前即先有高血壓。高血壓病人若有糖尿病家族史，或有代謝症候群特質者（有胰島素阻抗現象、飯前血糖偏高、中心性腹部肥胖、血脂異常（三酸甘油脂增加、高密度脂蛋白膽固醇偏低），將傾向發生糖尿病。單純高血壓使用Thiazide利尿劑或／及乙型阻斷劑治療；因兩者都有胰島素阻抗現象，使葡萄糖耐受性不良，使血糖升高，此時胰臟β細胞會分泌更多胰島素以降低低血糖，在數年（或5～10年）長期代償後，最後可能發生過份代償性失調而引起糖尿病。單純高血壓使用藥物治療後，若將胰臟β細胞搞成失調而引起糖尿病，將使病人未來更容易罹患大、小血管病變。當初高血壓治療是很符合成本經濟效益，如今卻變成非常不符成本效益。會捉老鼠的貓最後打破了高貴的花瓶。最近數篇報告，包括ALLHAT報告均顯示使用傳統降壓劑Thiazide利尿劑或／及乙型阻斷劑與使用新藥組（ACE抑制劑、ARB類、或鈣離子阻斷劑）相比，約新增了15%新糖尿病病人，是舊藥使用劑量太大、太久促成糖尿病？或是病人已有罹患糖尿病風險，使用舊藥加重病情而引起糖尿病？或是新藥能提供保護作用，減少風險？目前尚不清楚。總之，這已是事實，我們必須重視，必須重新再評估我們的用藥方法與劑量。 單純高血壓治療方向 　　降壓劑分常用六大類及另一其他類，所有高血壓治療指引均同意藥物之選擇，首先應依強制適應症選藥。對單純高血壓的治療，則略有不同。如1997年JNC6認為第一線用藥應為低劑量Thiazide類利尿劑或乙型阻斷劑。1999年WHO/ISH認為所有藥物皆可做為第一線藥物治療。2003年JNC7報告說Thiazide類利尿劑，應作為多數高血壓患者的第一線藥物治療，無論單獨使用或與其他藥物併用。注意JNC7文章從頭到尾都未提及低劑量利尿劑。隨後發表的2003年WHO/ISH改變過去的看法說，若沒有強制適應症，低劑量利尿劑應為第一線選擇藥物，且可與其他降壓劑併用，以加強降壓療效。利尿劑治療最具經濟成本效益；高風險病患依強制適應症使用較高貴藥物，還是符合成本效益；但低風險單純高血壓病人使用高價藥物，則不符成本經濟效益。2003年歐洲高血壓學會認為所有藥物都相等，都適合做第一線藥物治療，但因單一治療效果很少能控制血壓在目標值以下，大部份都須2種藥物併用治療，故強調第一線用藥的意義已不大。2004年英國高血壓學會（BHS IV）認為高血壓治療應事先要有一套計劃好的治療方式，清楚地指導合理用藥順序。目前最好的方法是依年齡及種族，以腎素檔案研究結果，分成2組各有不同的第一線藥物治療。BHS IV提出A(B) / CD特定順序的治療表，凡年齡?5歲或黑人（裔），因屬低腎素群，故第一線藥物選擇為C（鈣離子阻斷劑）或D（極低劑量Thiazide利尿劑，相當於每日12.5mg Hydrochlorothiazide）；年齡＜55歲且非黑人，因大多屬於高腎素群，故第一線藥物選擇為A（ACE抑制劑或ARB類）或(B)（乙型阻斷劑）。此種有對準原因的治療法，控制高血壓的效率將會高一點，將(B)放在弧括內，是因乙型阻斷使用多年後可能新增糖尿病病人（特別是與利尿劑併用）；LIFE試驗5年追蹤發現，使用乙型阻斷劑組比使用ARB組增加15%新糖尿病病人。大部份高血壓須併用藥物治療；A(B)/CD事先有計劃的單獨及併用治療表，可達到更好的控制率，並減少不當的藥物副作用（圖一）。 如何選擇最合宜的降壓劑 利尿劑 Thiazide及Thiazide-like利尿劑 　　1997年美國JNC 6建議使用低劑量利尿劑相當於每天6.25 mg～最多25 mg Hydrochlorothiazide。2003年JNC 7說Thiazide利尿劑應做為大多數高血壓患者的第一線用藥，或與其他藥物併用治療；文章從頭到尾都未提及低劑量。我們很多學者專家引用JNC 7看法時都會主動替作者群加上〝低劑量〞修飾。長期大型流行病學研究會影響治療指引方向。如2002年發表的ALLHAT（Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial）降壓降脂減少心臟病發作試驗研究，使用的利尿劑為Chlorthalidone，本藥為Thiazide-like利尿劑，每錠為50或100 mg，作用時間長達48～72小時（Hydrochlorothiazide作用時間才6～12小時），故明顯是以非低劑量治療。假如使用利尿劑不是低劑量，豈不是1970～1980年間的副作用將再重現？1970～1980年間利尿劑為治療高血壓的第一線用藥，當時使用劑量為每日相當於50～100 mg Hydrochorothiazide，因為會引起胰島素阻抗現象、高血糖、高尿酸血症、低血鉀、高膽固醇血症等代謝不良反應，及陽萎、心室早期收縮、心律不整（尤其合併使用毛地黃）等副作用，故使用率逐漸大幅降低。ALLHAT收案對象為具有心臟血管疾病風險較高的病人，大部份已確定有心臟病或糖尿病，90%已在使用降壓劑，大多數為利尿劑；病人年齡老一點，32%為非裔美國黑人。此試驗可以說是對高風險、高齡病人，使用Thiazide利尿劑Chlorthalidone與轉換成甲型阻斷劑（Doxazosin），或ACE抑制劑（Lisinopril）、或鈣離子阻斷劑（Amlodipine）的比較研究。隨機對照試驗研究和臨床治療道理不同，如病人已有隱藏或已代償的心臟衰竭，並使用利尿劑，若隨機抽樣須改用其他藥時，就不能再使用利尿劑；高風險及心臟病病人本來就比較容易發生心臟衰竭，高血壓合併心衰竭最好的藥物選擇為〝非〞低劑量利尿劑。因隨機抽樣而改成Doxazosin做第一線藥物治療，追蹤3年後因Doxazosin的鈉滯留引起很多心臟衰竭而終止研究。追蹤5年後ACE抑制劑組多了19%心臟衰竭，amlodipine組增加38%心衰竭。老人及黑人（或後裔）在學理上最好的降壓選擇為利尿劑，但若隨機抽到ACE抑制劑，就不能使用利尿劑；ACE抑制劑對老人及黑人的降壓效果本來就差一點。再者，使用Chlorthalidone組也有使用傳統藥如Reserpine、Clonidine等；本試驗背景對使用利尿劑組確實較優勢，故利尿劑在治療及預防高血壓併發症的效果優於新藥組。2003年JNC 7依最新ALLHAT研究結果，認為Thiazide利尿劑對預防高血壓併發症的效果是無與倫比。故JNC 7文章從頭到尾都未提及低劑量。ALLHAT收案幾乎都是具有心血管疾病較高風險的高齡病人，研究追蹤時間只4～5年，故若要將其研究結果推論應用到廣大的低風險、無心臟病、比較年輕且非黑人、高血壓治療常長達20～30年的族群，當然是很有問題的！使用常態高劑量利尿劑治療所有高血壓病人，必重蹈1970～1980年代所帶來之副作用。 　　所以隨後發表的2003年WHO/ISH，建議對一般高血壓治療應使用低劑利尿劑以降低藥物長期使用之副作用而保有其優點。研究顯示低劑量除有意義降低心血管死亡率外，更降低心血管事件達28%。使用一般劑量利尿劑僅降低16%。低劑量利尿劑在減少心血管事件上比使用一般劑量佳，可能是試驗組年齡較大、單獨收縮性高血壓較多、或較少發生低血鉀症、或是機運造成。故近年來大幅度推薦使用低劑量利尿劑。2004 年BHS Ⅳ(British Hypertension Society)提及最合適的Thiazide類劑量是多少？目前還不清楚；但應避免每日使用Hydrochlorothiazide超過25mg、或chlorthalidone超過25mg、或Bendroflumethiazide超過5mg，因為會引起代謝副作用而抵消其降壓療效。美國市面上推出ACE抑制劑、或ARB類、或乙型阻斷劑與Thiazide固定劑量組合的藥物，其Hydrochlorothiazide劑量都在25mg以下，目前最常使用的劑量為每天12.5mg。固定劑量組合藥物因服用方便漸受重視。很可惜目前國產藥較少有固定劑量組合藥物。低劑量利尿劑優點包括：降低血管阻力有效降低血壓，加強其他降壓劑之併用效果，降低心血管罹病率及死亡率，且其成本非常低。故應多加使用低劑量Thiazide類利尿劑。即使是糖尿病病人高血壓也可考慮使用。利尿劑最合適的適應症為高血壓合併心臟衰竭、老年人單獨收縮性高血壓、黑人、冠心病高風險病人、腦中風後復發預防。且可減緩骨質去礦物質流失。與Dihydropyridine鈣離子拮抗劑合用，可減少足踝水腫。使用時應吩咐病人多吃含鉀之蔬菜水果。JNC 7報告同時又有澳洲第二次全國血壓研究（ANBP 2）發現，白種人男性以ACE抑制劑做第一線藥物治療，其結果比低劑量利尿劑略佳。2004年BHS IV報告認為年齡低於55歲且非黑人單純高血壓因多屬高腎素群，故第一線藥物治療應為ACE抑制劑。故治療應依個人之情況而選擇適當的藥物。 環利尿劑（Loop diuretics）： 　　除用於治療高血壓合併急性肺水腫、心臟衰竭病人，或血清肌酸酐大於2.5mg％應改用環利尿劑外，不例行用於治療高血壓。 留鉀利尿劑： 　　留鉀利尿劑不可用於腎衰竭；不能與ACE抑制劑同時使用，因ACE抑制劑本身也有留鉀作用；且不可用於年老體弱、特別是有糖尿病或腎上腺功能低下、或曾經長期使用類固醇之病人，因恐怕引起Hyporeninemic Hypoaldosteronic Hyperkalemic Syndrome 而致命。老年人腎素較低，刺激腎上線產生皮質醛酮較少，體弱的人腎上腺常略萎縮，年老者或合併糖尿病，都或多或少有慢性腎功能不良，故雖使用正常劑量的Spironolactone，也常引起高血鉀症而死亡。文獻推薦使用利尿劑為低劑量Thiazize類利尿劑，不是存鉀利尿劑。存鉀利尿劑Triamterene及Amiloride直接作用於末端腎小管；Spironolactone為皮質醛酮(aldosterone)的拮抗劑，此藥一般用於肝硬化合併腹水。近年來發現心肌及血管壁含有皮質醛酮接受器(aldosterone receptor)，皮質醛酮會刺激纖維芽細胞增生，引起心肌肥厚及血管硬化。故使用Spironolactone可保護心血管及改善心肌功能。文獻推薦心衰竭、及心肌梗塞後應特別考慮使用此藥。有的頑固性高血壓是因對皮質醛酮很敏感、或皮質醛酮過多引起，故使用Spironolactone做附加治療可將血壓降下來。需注意男性長期使用Spironolactone可能引起男性女乳化(Gynecomastia)及乳房疼痛(Mastalgia)的不良反應。 乙型阻斷劑 　　要從小量開始使用。中國人尤其老人使用乙型阻斷劑比較敏感易發生緩脈，遇緩脈時必須慢慢減量，當病人己使用很久時，不可忽然停用，以免因病人有潛在冠狀動脈疾病，在反彈性頻脈（Rebound tachycardia）時，引起心絞痛或導致急性心肌梗塞。遇反彈性頻脈時應囑咐病人趕快再恢復服用乙型阻斷劑治療。乙型阻斷劑（除含ISA的Acebutolol、Carteolol及Pindolol外）為冠狀動脈疾病的強制適應藥，也特別適合於高血壓又合併心房頻脈心律不整、偏頭痛、甲狀腺亢進症、本態性顫抖或開刀前後之高血壓治療。周邊血管阻塞病人或Raynaud,s現象時應避免使用。乙型阻斷劑也有代謝不良反應，有胰島素阻抗現象、血糖及三酸甘油脂升高、降低高密度脂蛋白膽固醇及陽萎，且會抑制低血糖發作的臨床反應，故應使用最少的有效劑量。考慮到使用乙型阻斷劑多年後可能新增糖尿病病人，故病人有糖尿病或糖尿病家族史、或飯前血糖偏高、或肥胖代謝症候群者，應使用最低劑量，或改用non-Dihydropyridine類鈣離子阻斷劑。 　　高血壓合併糖尿病，2003年JNC 7新建議將乙型阻斷劑改列為強制適應症的推薦藥物。隨後發表的2003年WHO/ISH還是繼續維持在弱性適應症，即高血壓有須要時可以使用。2003年歐洲高血壓學會及2004年BHS IV都說除了冠心病須強制使用乙型阻斷劑外，在其他狀況使用時要小心（或說弱性禁忌藥）。 　　JNC 7新建議乙型阻斷劑為心臟衰竭的強制適應藥。無症狀的左心室功能失調，建議使用ACE抑制劑、或／及乙型阻斷劑（特別是合併心肌缺氧），不必使用毛地黃。有症狀的左心室功能失調或心衰竭，主要是必先使用環利尿劑或Thiazide利尿劑及毛地黃，再加上ACE抑制劑、或ARB類、或皮質醛酮拮抗劑。心臟衰竭必須確實穩定下來，才可開始使用乙型阻斷劑（Carvedilol、Bisoprolol或Metoprolol），以極低劑量開始使用，使用乙型阻斷劑已證明能降低死亡率及住院率，不論病人是否有冠心病、或糖尿病；但要注意副作用，如是否重心臟衰竭、緩脈、房室阻滯、低血壓及全身疲倦等副作用。心臟衰竭未確實穩定下來且又增加乙型阻斷劑劑量，將再引發心衰竭。ACE抑制劑併用低劑量乙型阻斷劑效果比高劑量ACE抑制劑好。特發性、非高血壓引起之鬱血性心肌病變衰竭，乙型阻斷劑為禁忌。Felodipine或Amlodipine若降壓須要、或心絞痛須要時也可與利尿劑、ACE抑制劑或／及毛地黃共同使用。ALLHAT試驗發現最好的預防心臟衰竭為利尿劑，Amlodipine在預防心衰竭上，比較少能提供保護作用。 ACE抑制劑 　　本藥與鈣離子拮抗劑都不產生代謝副作用，不影響血清血糖、尿酸及血脂肪，較不會影響生活品質。BHS IV說年輕人如＜55歲且非黑人（排除可能懷孕婦女）罹患單純高血壓，因屬高腎素群，建議第一線用藥為ACE抑制劑。很多治療指引在很多情況下都推薦使用ACE抑制劑，如心肌梗塞後、冠心病高風險病人、中風復發預防、心衰竭、糖尿病（蛋白尿）、糖尿病或非糖尿病腎功能不良，尤其是有蛋白尿之患者，故ACE抑制劑為很常使用的藥物。其主要之不良反應為喉嚨刺激性乾咳，發生於15-20%之患者，症狀輕重因人而異。另一種為相當罕見，但會有生命威脅之喉頭血管神經性水腫（angioedema），黑人發生率較高，呈現呼吸困難，應立即注射Bosmin(Epinephrine)。因Capoten會導致胎兒畸形死亡，故孕婦或可能懷孕的婦女都應避免使用ACE抑制劑及ARB類藥物。為避免高血鉀症，宜避免合用留鉀利尿劑。本藥另一禁忌症為腎動脈狹窄，故使用ACE抑制劑前，應先聽診確定無腎動脈阻塞之雜音。腎動脈狹窄引起高血壓的發生率很少，但這是可治療的疾病。 血管張力素II接受器拮抗劑 　　（Angiotensin-recepter blocker，ARB）。特性與ACE抑制劑相同，但較不會引起咳嗽；應限於使用ACE抑制劑會咳嗽、或使用效果不佳時才使用此藥。近年來發現，第I型血管張力素，可經由血管張力素轉化酉每(ACE)以外的酵素催化形成第II型血管張力素。故以抑制腎素－血管張力素系統(Renin-angiotensin system)而言，ARB比ACE抑制劑較能完美控制。第二型糖尿病合併腎病變、或合併微量白蛋白尿、或蛋白尿、或高血壓合併左心室肥厚，文獻推薦ARB類為強制適應症用藥。ARB與ACE抑制劑作用相類似，在適當劑量下，若無法有效控制高血壓，加上不同機轉的低劑量利尿劑或鈣離子阻斷劑更可幫助控制血壓。 鈣離子阻斷劑 　　所有鈣離子阻斷劑不論年齡層均能有效地降低血壓，且耐受性很好，特別推薦於老年單獨收縮性高血壓及心臟病；有降低腦中風或罹患老年失智症之風險，對Raynaud症侯群及某些心律不整可能有幫助。不論有無合併糖尿病，鈣離子阻斷劑將血壓降下來，即會對腎臟提供保護作用。最好使用長效型。有些資料顯示，以Verapamil或Diltiazem治療之病人，會降低發生心肌梗塞之危險性，但1995年Pasty及Furberg兩篇文章說明以立即釋出劑型（大劑量）之Nifedipine治療者，則反而會增加發生心絞痛及心肌梗塞之危險性。不過，很多專家則認為他們的分析報告有瑕疵，且發現罹患心肌梗塞後病人，使用Nifedipine每日劑量超過80mg群，才有增加死亡率現象。用藥劑量明顯有些不合理，故採信度受質疑。鈣離子阻斷劑被廣泛使用，主要是它的降壓效果強且快、且安全性高，沒有代謝不良反應(不影響血糖、尿酸及血脂)，可與不同機轉降壓藥物併用。討厭之副作用為心跳過速、面部潮紅、頭痛、與劑量相關的踝部水腫及便祕（Verapamil）。 Diltiazem少有副作用，但對心肌功能已衰退者，會加重心衰竭。Verapamil儘量不要與乙型阻斷劑併用。高血壓合併頻脈心律不整，若考慮乙型阻斷劑之代謝副作用，可考慮選擇使用non-Dihydropyridine治療。但心房顫動或撲動合併早期興奮症候群如WPW症候群，則不可使用Verapamil，因可能有引起心室顫動或撲動之危險。高血壓會引起失智及認知障礙，有效降低血壓可減少認知障礙。 　　鈣離子拮抗劑、ACE抑制劑或ARB類比乙型阻斷劑或利尿劑更能使左心室肥大減輕，並延緩及減輕頸動脈粥狀硬化。Indapamide也能使左心室肥大減輕。高血壓合併左心室肥大，不宜使用單純的血管擴張劑如Hydralazine或minoxidil；也不宜使用使體液排空的利尿劑。但對於預防重大心血管事件發生是否優於乙型阻斷劑，目前還不清楚。 甲型阻斷劑 　　無新陳代謝副作用，不會發生性功能障礙，可改善良性攝護腺肥大症的排尿困難，唯尿失禁患者禁止使用。共同缺點為A可能引起水份及鈉滯留，引起心臟衰竭。以甲型阻斷劑Doxazosin對心血管疾病較高風險病人做為第一線降壓治療，約使用3年後，發現心臟衰竭的病例增加，故甲型阻斷劑不再用於第一線降壓治療。B老年人、糖尿病病患或自主神經失常者，小心起立性低血壓，病人甚至暈厥跌倒腦部受傷，故初次治療必從小劑量夜間服用，特別是短效作用的Prazosin，然後逐漸調整劑量。此藥不可與Guanethidine (Ismelin)合用。此藥合併使用利尿劑，引起體液減少時，也會引起姿位性低血壓。 直接血管擴張劑 　　Hydralazine為短效單純的非選擇性血管擴張劑，因引起交感神經反射作用而頻脈，故不單獨用於治療高血壓，如今已被忍受度較好，且更有效力的藥物取代。 其他類 　　交感神經抑制劑，分A作用於中樞活化α2腎上腺接受器結果，減少交感神經性血管收縮和心律，有Clonidine、Methyldopa及Guanfacine；Clonidine另外可用於治療更年期症侯群的熱潮紅、發熱感、流汗、及預防性治療偏頭痛；在投之予初偶有口乾、嗜睡及鎮靜，但約一週後即消失。使用Clonidine降低血壓時，小心戒斷性高血壓發作。及B作用在末梢交感神經細胞的Reserpine，Guanethidine (Ismelin)。低劑量Reserpine（一粒0.25mg）每日使用0.05～0.125mg為很有效之長效藥物，但小心depression，活動性消化性潰瘍時不可用。methyldopa可用於治療懷孕期高血壓。Guanethidine、Reserpine及Clonidine因為便宜且有效，1999年及2003年WHO/ISH都建議可考慮用於第二～三線，用來幫助降低心跳、心博出量及血管阻力。 　　最後請再參照圖一高血壓藥物之作用部位及機轉可更瞭解藥物選擇及控制方向。 藥物使用原則 簡單服用，即可控制血壓，建議使用24小時長效劑型，每天服藥最多兩次；使用長效藥物，可改善治療之配合度、較平穩地控制血壓，對心血管可能提供較好之保護。 不影響生活品質；藥物副作用為病人順從性不佳，高血壓控制不良的原因之一。 長期服用，沒有重大不良反應；應考慮藥物長期服用累積的可能副作用。 已穩定控制血壓，特別是生活型態已改變，應試圖減少併用藥物的種類或劑量。 有計劃的藥物治療 單一藥物治療 　　建議使用英國高血壓學會2004年BHS IV推薦的A(B)／CD特定順序的治療法。如下圖並參考圖一： 年輕人且非黑人因大多傾向於高腎素高血壓群，故使用A:ACE抑制劑、ARB類或B乙型阻斷劑，藉抑劑腎素－血管張力素（Renin-Angiotensin）系統來降低血壓，比較有效。交叉研究顯示高腎素群使用D（利尿劑）的效果差2倍。 年齡?5歲或黑人（不論年齡），因傾向屬於低腎素群高血壓，故使用C鈣離子阻抗劑或D利尿劑比較有效。鈣離子阻斷劑的降壓效果比較無年齡差異。治療的原則必須正確，才可達到較高的單一療法控制率。如治療首先判定選擇A（或B），血壓控制不理想時，以A（或B）加上C或D，比A加B的降壓效果較好。 　　根據2003年JNC 7及WHO/ISH版Thiazide利尿劑應為第一線用藥，因便宜又有效。但依2004年BHS IV研究，只老年人或黑人低劑量利尿劑才是首選。而且老年人若是血壓離目標值很高或是有冠心症，首選藥物還是C鈣離子阻斷劑。 兩種不同藥物機轉併用 　　有相加相乘療效：距離目標值較高血壓，直接以兩藥併用，或單一治療未達治療目標值時應採用兩藥併用，以原藥物加倍劑量治療（尤其高價藥），比較會有成本用藥爭議，且可避免單一藥物長期大量使用之副作用。若血壓控制不理想時，BHS IV建議不可再增加利尿劑劑量。雖然沒有對照的隨機試驗證明如何併用最適當。但專家的經驗以兩種不同機轉的藥物併用，都可增加療效。加來加去，注意儘量不要將乙型阻斷劑與Verapamil併用，因恐怕引起嚴重徐脈症或房室阻滯。最好使用固定劑組合藥物，病人服藥方便，順從性較高。 　　兩藥併用請參見右圖： 三個藥物併用 　　雖然病人的治療利益應大於藥價消費，但同樣療效或同類之降壓劑宜選擇便宜的藥物，以符合成本經濟效益，高價藥加倍劑量使用，可能引起成本經濟爭議。三個藥物併用時，應將低劑量利尿劑併入如A ＋C＋D（D包括Indapamide），或利尿劑有禁忌，可A＋C＋O或A＋B＋C。 　　下圖為簡單實用的降壓併用圖，本圖只標示五大類，因直接血管擴張劑已被取代，甲型阻斷劑已不適合第一線治療。A包括ACE抑制劑或ARB類。 四個或四個以上藥物併用 　　頑固性高血壓可A＋B＋C＋D或加O、或加甲型阻斷劑、或加Spironolactone因有的病人對皮質醛酮比較敏感或有皮質醛酮過多症（hyperaldosteronism）。 結　論 　　高血壓正確診斷後，治療通常長達十年或一輩子，其間藥物治療可能歷經數次之改變，醫師應妥善記錄藥物之副作用及效果，以備隨時查閱。事先有特定計劃的單獨或併用治療圖，可幫助醫師謹慎的處方，並減少藥物副作用。 　　希望全國醫師能提供病人最好、最符合經濟成本效益，及最沒有副作用的長期治療，希望全國高血壓控制率能達到世界最高水準，進而減少腦中風及心血管疾病之發生率。 參考資料 NCEP Adult Treatment Panel II Circulation 1994; 89:1333-45. JNC6 Prevention, Detection, Eualuation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med. 1997; 157:2413-46. 1999 WHO/ISH Hypertersion Guidelines for Management of Hypertension,Hypertens 1999; 17:151-83. Summary of The NCEP Adult Treatment Panel III Report JAMA 2001, 285:2486-97. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens 2003；21：1011-53. Detection,evaluation,and treatment of High Blood Pressure(JNC 7) JAMA 2003；289：2560-72. 2003 World Health Organization (WHO)/International Society of Hypertension (ISH) Statement on Management of Hypertension JHypertens 2003；21：1983-92. British Hypertension Society Guidelines for Management of Hypertension J Hum Hypertens 2004；18：139-85. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the antihypertensive and lipid lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981-97. Brown MJ et al: Morbidity and mortality in patients randomized to double-blind treament with longacting calcium channel blocker or diuretic in the International Nifedpine GITS study: intervention as a goal in hypertension treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356: 366-72. Hansson L. et al: Randomised trial of effects of CCBs compared to diuretics and β-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension; the Nordic Diliazem (NORDIL) study. Lancet 2000; 356: 359-65. Brown MJ et al: Better blood pressure control: how to combine drugs. J Hum Hypertens 2003; 17: 81-86. Dickerson JE et al: Optimisation of antihypertensive treatment by crossover rotation of four major. Lancet 1999; 353: 2008-13. Hood S et al: High prevalence of aldosterone-sensitive hypertension in unselected patients. Q J Med 2002; 95: 621. Colins R, Peto R: Antihypertensive drug therapy: effects on Stroke and coronary heart disease. In: Swales JD (ed). Textbook of Hypertension. Blackwell Scientific Publications: UK. 1994: 1156-64. SHEP Co-operative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). J Am Med Assoc 1991; 265: 3255-64. Working Party. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. Br Med J 1992; 304: 405-12. Wing LMH et al: A comparison of outcomes with angiotensin-converting-enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl I Med 2003; 348: 583-92. Deary A et al: double-blind, placebo-controlled crossover comparison of five classes of antihypertensive drugs. J Hypertens 2002; 20: 771-7. Laragh JH: Renin system analysis defines the special value of combination antihypertensive therapy using an antirenin agent (CEI) with a long-acting calcium channel blocker (CCB). Am J Hypertens 1998; 11:170-4. Tsutamoto T et al. Effects of long-acting calcium channel antagonists on neurohumoral factors: comparison of nifedipine coat-core with amoldipine. J Cardiovasc Pharmacol 2003; 41 (Suppl 1): S77-81. Lindholm LH et al: Risk of new-onset diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study. J Hypertens 2002; 20: 1879-86. Brown MJ: Implications from hypertension outcome trials for the management of patients with hypertension and diabetes. Br J Diabetes Vasc Dis 2003; 3: 245-51. Gosse P, Sheridan DJ, Zannad F, Dubourg O, Gueret P, Kapov Y. et al: Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1.5 mg versus enalapril 20 mg; the LIVE study. J Hypertens 2000; 18: 1465-75. Terpstra WL, May JF, Smit AJ, de Graeff PA, Havinga TK, van der Veur E, et al: Long-term effects of amlodipine and lisinopril on left ventricular mass and diastolic function in elderly, previously urtreated hypertensive patients: the ELVERA tria. J Hypertens 2001; 19: 303-9. Pitt B, Byington RP, Furberg CD Hunninghake DB, Mancini GBJ, Miler ME et al: Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation 2000; 102: 1503-10. Simon A, Gariepy J, Moyse D, LavensonJ: Differenal effects of nifedipine and Co-amilozide on the progression of early carotid wall changes. Circulation 2001; 103: 2949-54.